GRADE在系统评价和实践指南中的应用（第二版）_陈耀龙，孙凤，杜亮编_9787567917231

　　由于GRADE方法主要应用于系统评价和实践指南，《GRADE在系统评价和实践指南中的应用（第二版）》在内容分为三大部分，第一部分主要介绍GRADE的起源、基本概念与原理，存在的机遇和挑战。第二部分详细阐述GRADE在系统评价中的应用，除了经典的干预研究外，特别介绍了GRADE在预后研究、诊断试验、动物实验、网状Meta分析以及公平性中应用的要点和注意事项；第三部分重点阐述了不同组织（政策制定与管理部门、行业学／协会），不同类型（卫生系统、公共卫生、临床诊疗）和不同领域（西医、中医药、针灸）的指南应用GRADE的现况和经验，以及应用GRADE改编指南、培训和认证GRADE方法学家等。

　　中国协和医科大学出版社再版这本《GRADE在系统评价和实践指南中的应用》之日，仍是新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）持续影响全球之时。面对突如其来的疫情，在医学界对其知之甚少、民众普遍恐慌的现状下，我们应该如何积极有效的应对？公共卫生专家、临床医师和科学研究人员从不同的角度给出了多种解决方案。同时，包括世界卫生组织在内的多个国际组织与国家，目前也已达成了“应该通过科学的研究证据和指南战胜疫情”的普遍共识。
　　据不完全统计，从2020年1月至12月，全球不同机构和组织制订和发布的新冠肺炎相关指南超过100部。然而，这些指南或内容相互重叠，或推荐意见彼此冲突，大部分缺乏对制订方法和流程的阐述，有些甚至连参考文献和制订者姓名都未报告，正确应用推荐分级的评价、制定与评估体系——GRADE（Grading of Recommendations Assessment， Develop-ment and Evaluation）的更是凤毛麟角。面对这种现象，有些专家认为，对此前未知的疾病，无法在短时间内进行循证，因此应该靠专家经验快速给出共识建议。然而，无法循证和无证可循是两个概念，没有新冠肺炎的直接证据，并不等于没有如何应对类似突发传染病的可借鉴方法。事实上，人类此前经历过的SARS、MERS、埃博拉和寨卡病毒，都从不同层面为我们提供了证据来源和应对经验，遗憾的是这些证据并未在大部分新冠肺炎相关指南中得到足够的重视。
　　过去30年间，指南制订的核心方法学主要经历了以下三个阶段：第一阶段是从1990到1999年。英国临床药理学家Jim Petrie教授将其总结为GOBSAT（Good Old Boys Sat Around the Table）方法，即大部分指南主要依靠专家讨论和共识来完成。第二阶段是从2000到2010年，循证方法开始在指南制订中发挥作用，越来越多的指南制订机构开始有目的、有意识地使用证据来支持指南中的推荐意见，但由于证据的使用不够系统和全面，证据的评价标准也不一致，导致最终形成的推荐意见存在较大分歧。无论是GOBSAT方法还是片面利用证据的方法，若将其推荐应用到医疗实践，都可能产生与治疗初衷相悖的结果。从公元前500年开始出现的所谓能包治百病的放血疗法，到近年来仍被推荐的卧床休息治疗急性腰痛，不断地验证了这一点。第三阶段则是从201 1年至今，随着指南新定义的推出及循证指南方法体系的日趋成熟，指南制订机构开始采用系统评价总结证据，并对证据质量和推荐强度进行规范化分级，形成了以GRADE为基础的指南制订2.0体系。
　　与此同时，临床实践指南制订也逐渐发展成为一门相对独立的方法学科。主要表现在：①成立了指南自己的行业学会——国际指南联盟（Guideline International Network，GIN），并每年在全球举办学术年会和培训；②有专门进行指南研究的工作组，持续就指南方法学进行深入研究，譬如围绕证据质量和推荐强度分级的GRADE工作组，围绕指南质量评价的AGREE（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation）工作组，围绕指南报告规范的RIGHT（Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare）工作组等；③指南相关的教材和专著陆续出版，国内外高校也逐渐开设了针对指南制订和实施的课程；④开设专门的项目或基金以支持指南的制订与实施；⑤指南的发展催生了一个新的职业——以指南的制订、传播、实施和评价为主要研究方向的指南方法学家（guideline methodologist）。早在2009年，《柳叶刀》杂志就倡议指南应由临床专家和方法学家联合制订，而临床指南的研究与评估工具-AGREE评价体系，也将是否有方法学家的参与作为判断指南质量高低的重要指标。
　　除此之外，仍值得一提的重要进展是在指南制订中引入了注册的理念。即指南制订之初，需要在公开的平台上注册指南的题目、制订人员、制订方法和利益冲突管理等重要信息，并在后期及时更新指南进展，供公众免费查询。指南注册有以下重要意义：增加制订过程的透明度，增强指南的公信力；避免指南制订的偏倚，增加指南制订的严谨性；避免制订主题的重复，减少资源的浪费；加强各指南制订机构间的协作，促进指南的传播与实施。2013年国际实践指南注册平台（http：∥www.guidelines-registry.cn/）正式创建，随后开始运行，此平台与国际临床试验注册平台、国际系统评价注册平台联合构成了完整的研究注册系统。
　　中国指南的制订起步于20世纪90年代末，并在20余年的发展历程中取得了快速进步。在制订数量和内容方面，中国在医学期刊上发表了超过700部的西医临床指南，内容涵盖临床、预防、诊疗和预后等多个方面。在制订理念方面，中国指南经历了借鉴、学习和创新的过程，从简单翻译和改编国际指南，到逐步尝试国内原创指南，再到制订出有国际影响力的指南。如《中国万古霉素治疗药物监测指南》成为中国首部严格按照GRADE方法制订，被美国国立指南文库收录的指南，其第一版于2016年发表在国际药理学领域知名期刊Journal of Antimicrobial Chemotherapy杂志，更新版于2020年发表在国际感染领域知名期刊Clinical Infectious Diseases杂志。在指南研究方面，2017年，由中国学者牵头制订的国际指南报告标准RIGHT声明于2017年发表在Annals of Internal Medicine，并被EQUATOR（Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research）数据库列为全球最重要的I5个医学报告标准之一。同时，JAMA也对其给出了“让指南在正确的方向上迈出了重要的一步”的高度认可。截至2020年，RIGHT标准已有近20个扩展版正在推进。在指南平台建设方面，2011年GRADE中国中心在兰州成立（随后又在宁波和北京先后成立了2个GRADE中心）；2014年国际实践指南注册中国平台正式运行，截至2021年3月，该平台注册的指南和共识已达400多部；2017年，世界卫生组织指南实施与知识转化合作中心落户中国，成为该领域全球唯一的国际合作中心；2018年，中国成为亚洲指南联盟（GIN Asia）轮值主席国。
　　指南在中国快速发展的同时，某些领域仍存在一些误解和误区。首先，在对待国际指南的态度上，一部分专家和临床医师认为国际指南不适合中国国情，中国的临床实践应该主要依靠中国自己的指南和专家共识，哪怕质量不高；另一部分专家和临床医师则过度迷信国际指南，认为中国自己无法制订出高质量的指南，现阶段主要应借鉴和推广国际指南。诚然，国际指南特别是欧美指南的整体质量高于中国，但并非完美且适用于中国临床实践，我们需要学习和借鉴，但要避免照搬照抄。其次，在对待国际证据的态度上，部分专家认为若没有中国本土的高质量证据，就不能制订中国自己的指南。事实上，按照GRADE标准，高质量证据在全球范围内并不多见，高、中、低级别证据的比例大概为1：4：5。另一方面，大部分情况下，国际证据仍然能够很好地指导中国的临床实践。虽然存在由于人种差异而导致干预措施效果和副作用不一样的证据，但占比并不高，而且随着中国在国际多中心试验参与数量和程度方面的提高，这一比例会进一步降低。有高质量的中国本土证据支持推荐意见当然最好，但过度强调区分国际证据和中国证据，反而会阻碍有效干预在中国的实施和应用。另外，在对待中国原创指南方面，中国的指南制订者通常存在以下两方面的顾虑，一方面顾虑制订出来的指南和欧美指南的大部分不一致，被他人质疑质量；另一方面担心制订出来的指南和欧美指南的大部分一致，被他人指责抄袭。其实只要基于中国自己实际的临床问题，按照科学规范的方法，特别是GRADE方法，全面客观地分析和评价国内外研究证据，在形成推荐意见时，充分考虑本土实践的差异和本国患者的特点，最终形成的推荐意见无论是否和国际（国外）指南存在差别，都是有意义和价值的。此外，还需注意，制订指南不同于开展普通的医学研究，指南发布后会直接影响临床实践，所以应本着宁缺毋滥的原则；同时，每一位参与指南制订的专家都应怀有敬畏之心，始终将患者利益放在第一位。
　　无论国际还是国内，指南目前仍处于一个快速发展的时期。GRADE作为指南制订过程中最核心和关键的方法，不仅在厘清证据质量和区分推荐强度方面发挥着重要作用，也在创新指南类型方面开展了积极的探索。譬如，由GRADE工作组主导的快速推荐（rapid recommendations）系列，以及“活指南”（living guideline）的产生，正在影响着全球指南制订的发展方向。
　　2021年，循证医学和临床实践指南刚好走过三十个年头，GRADE也已满二十岁生日。世界政治、科技、文化、经济和卫生等方面的全球化初显成效，但逆全球化浪潮正席卷而来。慢病防控尚未找到系统化的解决方案，新发传染病又层出不穷。基于循证的信息和知识正在萌芽，却已有被社交媒体上铺天盖地的假消息和谣言淹没的趋势。狄更斯说过，“这是一个最好的时代，也是一个最坏的时代”，人类在不断积累着与疾病作斗争的宝贵经验的同时，也在加速生产不真实、不科学，甚至不符合伦理的证据。医学信息的获取从未像现在这般容易，医学谣言的传播也从未像现在这般迅捷。自媒体时代，似乎任何人都可以宣称自己有独家秘方，任何组织和机构都可以去资助有利于自己产品的研究。在当今这个充满不确定性的时代，基于GRADE方法论的循证指南是对现有知识去粗取精、去伪存真的高度凝练，是架起从知到行的一座最重要的桥梁，更是人类战胜疾病捍卫健康最有力的武器。

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